La revista científica Nature Communications ha promovido el estudio del profesor Andrea Cossarizza y anuncia las nuevas posibles fronteras terapéuticas para el tratamiento de los pacientes con Covid-19. La investigación, realizada íntegramente en Italia en la Universidad de Módena y Reggio Emilia, explica por primera vez con abundante información la participación de las moléculas responsables de la tormenta de citocinas que compromete el buen funcionamiento del sistema inmunológico y determina el agotamiento funcional de los linfocitos en las formas más graves de la enfermedad.
El coctel de anticuerpos
Contra el SARS-CoV-2, el científico italiano imagina uno poderoso cóctel de anticuerpos monoclonales, capaz de detener el ataque simultáneo de la plétora de citocinas que causan hiperinflamación y trastornar los mecanismos protectores de nuestro organismo. Así como el virus ataca violentamente, la ciencia comienza a defenderse. No contra el enemigo responsable de la infección (por el que se espera pacientemente la vacuna) sino contra sus múltiples y deletéreos efectos que desarman nuestras defensas más consolidadas.
Entre las moléculas que activan y mantienen la hiperinflamación inmunitaria no solo se encuentra la interleucina-6 (IL-6), contra la cual el fármaco biológico Tocilizumab ya se está utilizando con éxito (cuyos notables efectos sobre la reducción de la mortalidad fueron publicados recientemente en The Lancet Rheumatology por el grupo de la profesora Cristina Mussini y el profesor Giovanni Guaraldi), las moléculas inflamatorias IL-1 y el factor de necrosis tumoral-TNF. El grupo del profesor Cossarizza fue el primero en identificar nuevos objetivos a los que atacar para desarmar el virus., por ejemplo, las citocinas proinflamatorias IL-17, IL-8 y GITR (proteína inducida por glucocorticoides y relacionada con la familia de receptores TNF). El estudio, cuya versión preliminar fue publicada el 20 de abril en la plataforma online del grupo Nature y descargada en las primeras 48 horas por más de 4.000 investigadores, alentó los ensayos clínicos, actualmente en curso con el uso de medicamentos capaces de inhibir la acción de IL-17, como secukimumab y brodalumab, ya utilizados para otras enfermedades (psoriasis y artritis psoriásica). Actualmente se están probando fármacos anti-IL-8 como Hu-Max-IL8.
Caza del virus y sus cómplices
El culpable siempre deja un detalle incriminatorio. Gracias a la citometría de flujo (es una técnica de laboratorio que utiliza un rayo de luz láser para la detección, recuento, caracterización y separación de células en suspensión), El profesor Cossarizza ha identificado cada “huella” del virus en las poblaciones celulares implicadas en el proceso de infección.. Este análisis revela la complejidad de las acciones y reacciones en cadena sobre el sistema inmunológico que afectan violentamente al paciente y comprometen su recuperación. El estudio publicado en Nature Communications indica el papel de los linfocitos y moléculas hasta ahora descuidado pero de gran importancia para la futura formulación de fármacos. "Dentro del plasma encontramos una gran variedad de citocinas con acción proinflamatoria liberada locamente sin coordinación ”- comenta -“ la respuesta inmune, torpe y caótica se vuelve particularmente peligrosa para nuestro organismo ”.
Zoom sobre las moléculas
Exactamente lo contrario de la fotografía le sucede a la ciencia. Si acercas demasiado la imagen se difumina y ya no distingues los detalles, si lo haces con los datos y análisis de una gota de sangre muy pequeña, ves más y más y mejor. Para un virus invisible hay un "píxel" que se destaca. Estas son las diferentes poblaciones celulares sobre las que nuestro organismo atacado por Sars-CoV-2 pierde el control. Cossarizza identifica moléculas y linfocitos sobre los que centrar la atención para futuras terapias.
En particular, destaca la importante actividad de Linfocitos Th17, que tienen la función de reclutar y activar neutrófilos (células que pueden migrar al pulmón y están fuertemente involucradas en la patogenia de la infección). Estos linfocitos secretan IL-17 (interleucina 17) que a su vez induce la producción de otras citocinas y quimiocinas en el foco inflamatorio. Se están centrando más investigaciones en esta interleucina para la formulación de una terapia anti Covid-19.
El sistema inmunológico está bajo ataque
Además, una activación masiva del sistema inmunológico, agotamiento de las defensas (que pierden eficacia) y senescencia (no se replica). Los análisis realizados muestran una disminución de células CD4 + y CD8 + pero diferencias significativas y alteraciones inmunes importantes también entre células vírgenes (aquellas que pasan por los órganos linfoides secundarios - bazo y ganglios linfáticos - esperando responder a un antígeno), células efectoras (es decir, que han adquirido la capacidad de producir moléculas para eliminar antígenos, incluidos los linfocitos T CD4 + y CD8 +), memoria (los silenciosos que se reactivan, gracias a la acción de las citocinas, solo cuando reconocen un antígeno ya encontrado) y linfocitos Células T reguladoras: Las células T reguladoras (Tregs), en particular, son responsables de una variedad de reacciones inmunes. Son capaces de suprimir fenómenos autoinmunes, atenuar reacciones alérgicas o bloquear el rechazo de un trasplante, pero también tienen la capacidad de inhibir una respuesta inmunitaria protectora frente a patógenos o tumores. Esta característica puede favorecer claramente la progresión de una enfermedad o infección: “Varios tipos de células Treg están aumentadas en la sangre periférica de los pacientes con Covid-19 y su plasma contiene altas cantidades de IL-10, una citoquina antiinflamatoria producida por estas. células ”- dice -“ lo que favorece la expansión del virus ”.
El papel de las proteínas
Muchas células también expresan la proteína CD57 (CD significa racimo de diferenciación), considerado el marcador de senescencia replicativa: "se asocia con el envejecimiento humano y las infecciones crónicas" - dice - "su presencia detecta la deficiencia funcional del sistema inmunológico, por ejemplo en pacientes con enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas, tumores, e indica una alta susceptibilidad a la muerte celular ”. La activación de células con este tipo de agotamiento implica no solo la falta de expansión clonal (replicación), es decir, una célula muere sin poder reproducir sustitutos eficientes, sino también la producción de moléculas que pueden provocar inflamación. En pacientes de edad avanzada (incluso en sujetos con sobrepeso) También hay un proceso de inflamación crónica no asociado con infecciones. que toma el nombre de inflamatorio (término acuñado hace 25 años por el propio Cossarizza) y se acentúa a medida que los pacientes envejecen: "A menudo, el envejecimiento está vinculado a un aumento de la respuesta inflamatoria que puede volverse dañina" - dice - «los sujetos que son capaces de controlar mejor este fenómeno y producir más moléculas antiinflamatorias sin duda tienen más posibilidades de evitar la tormenta de citoquinas y superar el coronavirus. Muchos centenarios ya nos lo han demostrado ».
Los pacientes también Manifestar una alta expresión de PD1 (muerte programada), una proteína en la superficie de las células que regula la respuesta del sistema inmunológico. en la inducción y mantenimiento de la tolerancia periférica (la capacidad de no reaccionar a los antígenos producidos por nuestro organismo) y se ocupa de la muerte celular programada o apoptosis. Cuando una célula se daña más allá de su capacidad de reparación o se infecta con un virus, se elimina. Las células infectadas pueden escapar a este destino gracias a la producción de otra proteína, PD-L1. El vínculo entre PD-L1 y PD-1 en los linfocitos T asesinos naturales (importante para el reconocimiento y destrucción de células tumorales o infectadas) es particularmente dañino: "Previene la activación de estos linfocitos, por lo tanto la destrucción de la célula enferma" - dice - "y la proliferación, de ahí la multiplicación de células inmunes dedicadas a la destrucción del patógeno".
Interleucina 8
La IL-8 (interleucina 8) también participa en la inflamación de nuestro cuerpo durante la infección por Sars-CoV-2: "Podría ser de especial importancia, poder reclutar neutrófilos de la sangre a los tejidos infectados o lesionados" - dice - " su producción puede ser inducida por una amplia gama de estímulos como el TNF-α (factor de necrosis tumoral), bacterias, virus y puede ser sintetizada por diferentes tipos de células, incluyendo monocitos, macrófagos, células endoteliales y epiteliales ”.
El endotelio es el revestimiento interno de los vasos sanguíneos, el corazón y los vasos linfáticos. Realiza numerosas funciones, incluida la regulación de la coagulación y la agregación plaquetaria. Cuando el virus entra en el alvéolo, las células epiteliales alveolares son las primeras que encuentra e infecta. La IL-8 producida por los tejidos inflamados atrae y activa neutrófilos y macrófagos, finalmente es transportada a las células endoteliales: "Las daña, induce activación plaquetaria y trombosis intravascular" - subraya - "muchos pacientes de hecho con daño preexistente a los vasos sanguíneos, provocados por ejemplo por diabetes e hipertensión, se corre el riesgo de desarrollar la enfermedad en forma aguda ».
Las proteínas asesinas
Entre las proteínas asesinas, las galectinas -3 y -9, que desempeñan el papel de alarminas e amplifican las respuestas inflamatorias durante la sepsis o una infección: "Esto significa que la condición de hiperinflamación, observada en pacientes con Covid-19" - confirma - "está impulsada por una plétora de moléculas, incluidas las que pertenecen a la familia de las galectinas, que actúan unas contra otras y que probablemente podrían convertirse en objetivos de drogas ». Las alarmas son señales de advertencia que provienen de células "sufrientes" o pasivamente de células muertas y pueden mejorar la respuesta del sistema inmunológico. Cuando se liberan las alarmas o DAMP (Damage Associated Molecular Patterns), se activan los receptores para el reconocimiento de patógenos en las células de inmunidad innata, por ejemplo, las células epiteliales (que son la primera barrera entre el organismo y el medio ambiente / virus): "El El enlace entre receptores y alarmas activa masivamente las funciones antimicrobianas y proinflamatorias de la célula, p. ej. factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina 6, 8 e interferón tipo I (IFN) "- explica -" las citocinas proinflamatorias a su vez activan y atraen células del sistema inmunológico innato y adaptativo. Pierdes la medida de una respuesta inmunitaria eficaz ».
Los excelentes resultados obtenidos por el estudio italiano serán fundamentales para que científicos de todo el mundo, que llevan meses trabajando, logren la victoria contra el virus.
La ciencia no se rinde y continúa su batalla cohesionada: «No nos detendremos» - concluye - «hasta que lo hayamos eliminado. Es un desafío y una promesa a cumplir ».
El equipo de investigacion
En estudio, realizado íntegramente por el equipo modenese dirigido por Prof. Andrea Cossarizza, asistida por las investigadoras Sara De Biasi y Lara Gibellini de UNIMORE, participaron numerosos médicos e investigadores de la Universidad y de la Compañía Policlínica, entre ellos Cristina Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianna Meschiari, Massimo Girardis, Enrico Clini, Fabio Facchinetti, Mario Sarti, Tommaso Trenti, Antonello Pietrangelo, Lucio Brugioni.
“Tengo que agradecer - dice Cossarizza - a mis colaboradores que, desde el inicio de la pandemia, llevan meses enteros en el laboratorio sin parar, incluida Semana Santa, por ayudarme a esclarecer las bases inmunológicas de esta devastadora enfermedad. Sin los investigadores Sara De Biasi y Lara Gibellini, con Rebecca Borella, Lucia Fidanza, Licia Gozzi, Anna Iannone, Domenico Lo Tartaro, Marco Mattioli, Annamaria Paolini, y sin la ayuda de innumerables y apasionados colegas clínicos, no podríamos haberlo logrado. .línea de meta. No tanto la publicación de nuestros esfuerzos en las comunicaciones de Nature, sino la profundización de la inmunopatogénesis del COVID-19 para trazar nuevos y cada vez más efectivos caminos terapéuticos ”.
