Italia en el podio de la ciencia. La prestigiosa revista científica estadounidense ha elegido al profesor Andrea Cossarizza para liderar el seminario web dedicado a la patogenia de Covid-19. 7.500 accesos al curso de formación, el mejor desempeño de conexión establecido por el editor, durante el cual el científico de origen friulano presentó el resultados inéditos de los análisis realizados por su laboratorio en la Universidad de Modena y Reggio Emilia en pacientes con coronavirus positivos.
Posible ¿Nuevas estrategias farmacológicas a la vista? Así parece.
¿Qué sucede durante la infección por el virus Sars-CoV-2?
Se abre el telón y llega un virus: comienza la "danza" perfectamente coordinada de nuestras células. ¿Cómo se las arregla Sars-CoV-2 para desquiciar esta perfecta sincronía? Desafortunadamente, incluso el grupo de baile más establecido puede cometer "pasos" en falso y afectar el desempeño. El profesor Cossarizza intenta explicar qué pasa antes y durante el apagón en el escenario, haciendo uso de la citometría de flujo y de herramientas tecnológicas de vanguardia que permiten a los científicos ver la exposición en cámara lenta. Si en condiciones normales cada célula realiza escrupulosamente su tarea, recluta diferentes ayudas y con las herramientas específicas proporcionadas, durante la infección provocada por el virus Sars-CoV-2 tropieza, se equivoca en la coreografía y de repente. Pierde la memoria y olvida que tiene éxito.
Las células "pierden la memoria"
Allí memoria, o la capacidad de responder a agentes infecciosos encontrado anteriormente, es una de las principales características de la inmunidad adaptativa. Cuanto más rápido recordemos cómo solucionar el problema, más rápido recuperamos nuestra salud. La memoria ayuda a "nuestros bailarines" sólo cuando ya saben el papel a interpretar, cuando en cambio la coreografía es completamente nueva, tienen que esforzarse más. Esto sucede para Sars-CoV-2. Un extraño que obliga a todos a agotadoras horas de entrenamiento con malos resultados. Nadie entiende realmente qué hacer en el escenario.
Las estrategias de inmunidad
Las estrategias a través de las cuales opera la inmunidad específica son inmunidad humoral (a través de anticuerpos que circulan en la sangre) e inmunidad mediada por células. En este caso, están listos para "realizar" para eliminar los microorganismos, los linfocitos CD4 +, donde se ubican las poblaciones T helper 1, 2, (y otras), que secretan citocinas (moléculas) y recuerdan a otros leucocitos para "devorar "el patógeno, mientras que los CD8 + (citotóxicos) condenan las células infectadas a la muerte y encuentran el reservorio de la infección".
El papel de los linfocitos Th17
Según el anuncio de Cossarizza en el webinar de Science, otro grupo de células "danzantes" hace su debut en el escenario para Covid-19: "Son los T helper 17 y son producidos por la familia CD4 +" - dice - «Los linfocitos Th17 tienen la función fundamental de reclutar y activar neutrófilos, células que pueden migrar al pulmón y están fuertemente involucradas en la patogenia de la infección ”.
Estos linfocitos secretan IL-17 (interleucina 17, una proteína también producida por CD8 +) que a su vez induce la producción de otras citocinas y quimiocinas en el foco inflamatorio: "Actualmente existe una estrategia terapéutica que bloquea la IL-6 (otra proteína, mediadora de la fiebre y las respuestas de fase aguda) "- subraya -" pero este descubrimiento podría señalar el camino hacia nuevos enfoques farmacológicos basados en la inhibición de IL-17 ".
Porque la respuesta a la inflamación no es suficiente
El cuerpo completo de ballet da comienzo al espectáculo. Unos minutos más tarde, los atletas comienzan gradualmente a retirarse detrás de escena y vaciar el escenario. Excelente comienzo, mal final.
Más o menos esto les pasa a las células que salen en gran número para expresar su talento en el escenario pero se cansan temprano y terminan torpemente el espectáculo. Sin el tradicional bis: "Este proceso, que hemos visto en los pacientes analizados" -continúa- "se llama activación, el inicial masivo, agotamiento (pierden efectividad) y senescencia (no logran replicarse), por eso los pacientes se vuelven linfopénicos, es decir, el recuento de linfocitos T se reduce drásticamente ».
Qué sucede en el plasma infectado
La alteración de las poblaciones celulares no es el único aspecto que diferencia a los pacientes de Covid con enfermedad grave ":Dentro del plasma encontramos una gran variedad de citocinas con acción proinflamatoria liberadas locamente sin coordinación»- remarca -« la respuesta inmune, torpe y caótica se vuelve particularmente peligrosa para nuestro organismo ».
La prueba del equilibrio
Todo tiene un peso. Nos enteramos con amargura después de comer 4 rebanadas de nuestro pastel favorito. La balanza mide exactamente cuántos gramos de glotonería lujuriosa nos cuestan, igualmente el "equilibrio" de los citómetros de flujo pesa la cantidad de células más o menos que el cuerpo produce en presencia del virus, identificando con certeza a qué familia pertenecen. En una dieta que se precie, todos los nutrientes deben estar equilibrados y cualquier alteración puede provocar efectos visibles en el organismo, que engorda o adelgaza en función de la ingesta de distintos elementos y con distintas propiedades.
¿Qué cambios en la "dieta" del sistema inmunológico durante Covid-19?
Los análisis realizados muestran un disminución de células CD4 + y CD8 + pero diferencias significativas y alteraciones inmunes importantes también entre células vírgenes (aquellas que pasan a través de órganos linfoides secundarios - bazo y ganglios linfáticos - esperando responder a un antígeno), células efectoras (es decir, células que han adquirido la capacidad de producir moléculas para eliminar el antígeno). , incluidos los linfocitos T CD4 + y CD8 +), la memoria (silenciosos que se reactivan, gracias a la acción de las citocinas, solo cuando reconocen un antígeno ya encontrado) y los linfocitos T reguladores.
Reacción inmunitaria y linfocitos T reguladores
Las células T reguladoras (Treg), en particular, son responsables de una gran variedad de reacciones inmunes. estoy capaz de suprimir los fenómenos autoinmunes, mitigar el reacciones alérgicas o bloquear el rechazo de un trasplante, pero también tienen la capacidad deinhibir una respuesta inmunitaria protectora contra patógenos o tumores. Si le abríamos la puerta a un extraño, en poco tiempo podríamos encontrar la casa invadida por ladrones y volcada. Esta característica puede favorecer claramente la progresión de una enfermedad o infección: 'Varios tipos de células Treg han aumentado en la sangre periférica de pacientes con Covid-19 y el su plasma contiene altas cantidades de IL-10, una citoquina antiinflamatoria producida por estas células " - afirma - "lo que favorece la expansión del virus".
Lo que nos dicen los análisis de pacientes con Covid-19
Según los datos obtenidos del análisis de pacientes con enfermedad grave, en la población CD8 + muchas células expresan la proteína CD57 (CD significa cluster de diferenciación), considerada el marcador de senescencia replicativa. Qué significa eso? La misma población celular expresa diferentes proteínas en la membrana externa. Estas proteínas pueden transportar moléculas dentro y fuera de la célula para mantenerla viva, pueden identificar la célula como parte del mismo individuo, son receptores que reconocen y se unen a moléculas producidas por otras células: "En este caso, CD57 está asociado con envejecimiento humano e infecciones crónicas ”- dice -“ su presencia detecta la deficiencia funcional del sistema inmunológico, por ejemplo en pacientes con enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas, tumores, e indica una alta susceptibilidad a la muerte celular ”.
Las moléculas que pueden causar inflamación.
Los CD8 + se activan pero no pueden experimentar la proliferación celular, a pesar de la capacidad conservada de secretar citocinas. Imaginemos a un rico emprendedor, consciente de que sus días están contados, confía la empresa a los herederos incapaces de obtener ganancias pero solo buenos en el despilfarro de los activos: “La activación de células con este tipo de agotamiento implica no solo la falta de expansión clonal (replicación), es decir, una célula muere sin poder reproducir sustitutos eficientes ”- dice -“ pero también la producción de moléculas que pueden provocar inflamación ”.
¿Qué sucede en los ancianos y los que tienen sobrepeso?
En pacientes de edad avanzada (incluso en sujetos con sobrepeso) también hay un proceso de inflamación crónica no asociado con infecciones que se conoce con el nombre de inflamando (término acuñado hace 25 años por el propio Cossarizza) y se acentúa con el avance de la edad de los pacientes: "El envejecimiento se asocia a menudo con un aumento de la respuesta inflamatoria que puede volverse perjudicial" - dice - "sujetos que logran mejorar controlar este fenómeno y producir más moléculas antiinflamatorias sin duda tienen más posibilidades de evitar la tormenta de citoquinas y superar el coronavirus. Muchos centenarios ya nos lo han demostrado ».
Cuando el virus gana la batalla
Los pacientes también muestran una alta expresión de PD1 (muerte programada), una proteína en la superficie de las células que regula la respuesta del sistema inmunológico al inducir y mantener la tolerancia periférica (la capacidad de no reaccionar a los antígenos producidos por nuestro cuerpo) y se ocupa de muerte celular programada o apoptosis. Cuando una célula se daña más allá de su capacidad de reparación o se infecta con un virus, se elimina. Las células infectadas pueden escapar a este destino gracias a la producción de otra proteína, PD-L1.. Tenemos un criminal condenado a muerte pero es liberado por su cómplice que evade el control de los guardias. los vínculo entre PD-L1 y PD-1 en linfocitos T asesinos naturales (importante en el reconocimiento y destrucción de células cancerosas o infectadas) es particularmente dañino: “Impide tanto la activación de estos linfocitos, por lo tanto la destrucción de la célula enferma” - dice - “y la proliferación, por lo tanto la multiplicación de células inmunes dedicadas a la destrucción del patógeno. El virus está en plena revuelta ».
Por qué la trombosis
Entre las moléculas importantes que participan en la inflamación de nuestro organismo durante la infección por Sars-CoV-2, la'IL-8 (interleucina 8): "Él podría tener de particular importancia, poder reclutar neutrófilos de la sangre a tejidos infectados o lesionados " - afirma - "su producción puede ser inducida por una amplia gama de estímulos como el TNF-α (factor de necrosis tumoral), bacterias, virus y puede ser sintetizada por diferentes tipos de células, incluyendo monocitos, macrófagos, células endoteliales y epiteliales". .
El endotelio es el revestimiento interno de los vasos sanguíneos, el corazón y los vasos linfáticos. Realiza numerosas funciones, incluida la regulación de la coagulación y agregación plaquetaria. Cuando un virus respiratorio como el SARS-CoV - 2 ingresa al alvéolo, las células epiteliales alveolares son las primeras que encuentra e infecta. La IL-8 producida por los tejidos inflamados atrae y activa neutrófilos y macrófagos, y finalmente es transportada a las células endoteliales: "Les daña, induce activación plaquetaria y trombosis intravascular" - Señala - "De hecho, muchos pacientes con daños preexistentes en los vasos sanguíneos, causados, por ejemplo, por diabetes e hipertensión, corren el riesgo de desarrollar la enfermedad de forma aguda".
Las alarmas apoyan al sistema inmunológico
Las proteínas asesinas también incluyen las galectinas -3 y -9, que desempeñan el papel de alarminas y amplifican las respuestas inflamatorias durante la sepsis o la infección: "Esto significa que la condición de hiperinflamación, observada en pacientes con Covid-19 " - confirmación - 'Es impulsado por una plétora de moléculas, incluidos los pertenecientes a la familia de las galectinas, que actúan unos contra otros y que probablemente podrían convertirse en objetivos farmacológicos ". Las alarmas son señales de advertencia ese provienen de células "sufrientes" o pasivamente de células muertas y pueden mejorar la respuesta del sistema inmunológico. Imaginemos que estamos heridos y tenemos la oportunidad de pedir ayuda. Gritamos para llamar primero la atención de los vecinos, que pueden escuchar nuestra voz, los vecinos se apresuran a medicarnos y piden ayuda, quienes a su vez llaman a todas las fuerzas policiales. Por una sola herida. Cuando el alarmine o DAMP (Patrones moleculares asociados al daño) los receptores se activan para el reconocimiento de patógenos en las células de la inmunidad innata, como las células epiteliales (que son la primera barrera entre el organismo y el medio ambiente / virus): "El vínculo entre los receptores y las alarmas activa masivamente el antimicrobiano y el pro -Funciones inflamatorias de la célula, p. ej. factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina 6, 8 e interferón tipo I (IFN) "- explica -" las citocinas proinflamatorias a su vez activan y atraen células del sistema inmunológico innato y adaptativo. Pierdes la medida de una respuesta inmunitaria eficaz ».
La solución al "cubo Covid"
¿Cuántas veces hemos jugado al famoso rompecabezas retorcido? El "cubo de Covid" es mucho más complejo: si consideramos cada cuadrado que forma la cara del cubo, cada una de las células que participan en la defensa de nuestro cuerpo, y si tenemos en cuenta el color de las caras del cubo, el familia a la que pertenecen y en función de la que los diferenciamos, entendemos por qué la solución del rompecabezas aún tarda en llegar. Se trata coordinando células y moléculas para que cada cara del cubo contribuya al proceso de curación.
"Esperamos no estar demasiado lejos de la solución" - concluye - "se ha convertido en un desafío que no queremos perder". El cubo de Rubik se puede rotar de acuerdo con 43.252.003.274.489.856.000 combinaciones diferentes, pero solo una es la correcta. Rubik quiso convencer a los seres humanos de que no hay problemas irresolubles, pero hay que tener el coraje de explorar lo desconocido.
La ciencia y la investigación lo demuestran. Hoy más que nunca.
